Um den chronischen oder auch episodischen Cluster–Kopfschmerzen erfolgreich vorzubeugen wird in der Regel der verschreibungspflichtige Wirkstoff Verapamil eingesetzt, der zu den Calciumantagonisten zählt. Dies bedeutet, dass verhindert wird, dass die Calcium-Ionen, die mit der Nahrung aufgenommenen werden, nicht in die Muskelzellen aufgenommen werden. Demzufolge wird vor allem die Verkürzungsfähigkeit der glatten Gefäßmuskeln reduziert, was zu einer Erweiterung der Blutgefäße führt. Die Substanz muss dauerhaft und auch regelmäßig eingenommen werden um den gewünschten Effekt zu bekommen. Auf Dauer ist der Wirkstoff zwar sehr gut zu vertragen, trotzdem sollte sowohl vor der ersten Einnahme, bei Dosissteigerung oder auch bei hohen Dosierungen eine Kontrolle der Herztätigkeit mittels EKG (Elektrokardiogramm) getätigt werden. Dies führt darauf zurück, dass das Medikament üblicherweise auch bei Herzrhythmusstörungen oder Bluthochdruck Anwendung findet.
Da die Wirkung des Verapamils jedoch erst, bei schrittweiser Dosissteigerung, nach zwei bis drei Wochen eintritt, wird häufig vorübergehend das Kortikoid Prednison oder Ergotamin verwendet. Manche Patienten müssen dies aber auch als Dauermedikation einsetzten, da sie ausschließlich unter einer Kortison-Behandlung schmerzfrei bleiben.
Dauern die Cluster–Kopfschmerz-Episoden weniger als zwei Monate an, so wird auch gerne der Wirkstoff Methysergid oder Prednisolon angewendet. Falls die gewünschte Wirkung nicht eintritt, können diese Mittel auch miteinander kombiniert werden. Ebenso kann auch Valproinsäure und Lithium eingesetzt werden. Lithium wird allerdings wegen den möglichen Nebenwirkungen, wie zittern oder Herzrhythmusstörungen, sehr ungern benutzt.
Andere vorbeugende Maßnahmen wie Akupunktur oder Muskelentspannungsübungen oder sind in den meisten Fällen nicht wirksam, schadet jedoch nicht.
